範子淵疏浚黃河工程，知制誥熊本巡察之後，發現不對勁，卻被範子淵彈劾。蔡確也彈劾熊本黨附文彥博，熊本被罷黜，蔡確代替他為知制誥、知諫院兼判司農寺。熙寧九年，王安石罷相，由吳充接任。三司使沈括拜見吳充，說免役法在兩浙路的實行不利于民，應當加以更易。
蔡確少年時曾夢到要做執政，有人對他說道︰「等你父親考中狀元時，你就可以做執政了。」蔡確醒後笑道︰「是在和我開玩笑嗎？我的父親已很老了，且已辭官歸隱。你卻說他要做狀元，這是為什麼？」後來蔡確果然做了執政。一日在殿上侍駕，听到報進士的名次，狀元是黃裳。蔡確大驚失色，因為蔡確的父親名字就叫蔡黃裳。
蔡確二十多歲時，家中貧苦，衣服破爛。一天與好友張師是出游，張家中也很窮。有個道人來了，看了蔡確很長時間，對他說道︰「您的神態、相貌都很像唐時宰相李德裕。」蔡確認為他在戲弄自己，就開玩笑問道︰「可以做宰相嗎？」道人說道︰「能。」蔡確又問道︰「我會被貶居南嗎？」那人答道︰「會。」听他又觀察了一會張師是，說道︰「等到你他到卿監之官，家中有五十口人時。」指著蔡確說道︰「你就會死了。」道人走後，二人哈哈大笑認為道人狂妄。後來蔡確貶居新州，共達五年。有一天得到張師是的書信︰「我做了司農寺卿，但全家五十口人，在京城住不起，現在蒙皇恩出知汝州。」蔡確讀到這，忽然想起道人的話，就沒再看信。幾天後，他得病去世。
蔡確擔任開封府界提舉時，有一個人做夢，夢見他到了一個官府大堂，堂宇高邃，上面有四個穿著冕服坐著的人，旁邊有人對他說道︰「這是宰相按照順序所坐的座位。」他抬頭一看，發現最後一個是蔡確。他醒了之後，非常疑惑。後來蔡確被貶新州之時，他才知道這是宰相貶居嶺南的排位，盧多遜、寇準、丁謂和蔡確，正好是四個。
蔡確住在陳州時，一天下大雪，他與街坊鄰居黃好謙到一家青樓去玩，發現飯菜十分豐盛。當時有個身著青巾白裘的美少年據席而坐。蔡、黃兩人剛要離開，少年遣俾女邀請兩人同席。酒喝得開心，少年對蔡確道︰「您就像李德裕。」對黃好謙道︰「您等蔡公富貴了，會因為是他同鄉的緣故而顯達。「說完就走了。二人問婢女他是誰？婢女說道︰「他是早上來喝酒的，我們也不知道他是誰。」後來蔡確擔任侍御史，舉薦黃好謙為御史。
蔡確和黃好謙，听說楊山人善于相面，就請他為自己相一下，相者說道︰「蔡君會是宰相，像丁晉公丁謂一樣。但丁謂會回來，你卻無法回來。黃君會是一州長官，等到家里有四十口人時，蔡君就要被貶了。」蔡確為相，黃好謙出知蔡州，與蔡確道別。蔡確問他的家中人數，答道︰「四十個人了。」蔡確大驚說道︰「楊生的預測應驗了。」不
久，他果然被貶居新州。
蔡確被貶新州，只有一個叫琵琶的愛妾相隨，另外養了一只鸚鵡。這鸚鵡能學人語，每當蔡確呼喚琵琶時，只要敲一下小鐘，鸚鵡就會呼喚琵琶的名字。不久，琵琶死于瘟疫，蔡確再沒敲過小鐘。一天蔡確誤將小鐘擊響，鸚鵡聞聲，又呼琵琶名字。蔡確觸景生情，大感悲愴，賦詩一首︰「鸚鵡聲猶在，琵琶事已非。堪傷江漢水，同去不同歸。」此後不久，蔡確郁郁成疾，殞命嶺南。
沈括上奏要求修改免役法時，蔡確彈劾道︰「沈括既然覺得免役法要變更，為什麼當年不在他檢正察訪的時候說，現在卻在不屬于他管的時候說？他身為近臣，既然眼見朝廷的法令有不當之處，卻不公開在朝廷上說出來，反而在私下告訴宰執大臣？他豈是為了朝廷好，只是想要依附大臣，為自己的利益著想罷了。他是覺得王安石被罷相了，新法就可以動搖了。希望陛下對他加以治罪。」沈括因此被貶為宣州知州。
相州有三個人以「劫盜殺人」的罪名，被當地判處為死罪。但審刑院經過復查後，發現這是一個錯判的案子，其中兩名從犯不應被判處死罪，便要求相州改判，但此時兩名從犯都已被處決了。此事牽連到了審理此案的相州觀察判官陳安民，陳安民的親姐姐是文彥博兒子文及甫的生母，而文及甫是左相吳充的女婿。
于是陳安民為了消災弭禍，一面讓下屬用錢賄賂大理寺上下官員，一面讓文及甫請吳充之子吳安持幫忙。蔡確認為事關大臣，不是開封府可以了結的，于是移交給御史台，杜絕了官官相護的官場人情。後來，右相王珪力薦蔡確參與審理。因為此事，蔡確被擢升為御史中丞、領司農寺。左相吳充想廢止新法，蔡確說道︰「曹參與蕭何有矛盾，等到曹參代替蕭何為相，卻遵從蕭何指定的法令。現在陛下主持變法，怎麼能允許吳充因為與王安石的私怨而廢除？」
元豐五年，蔡確被拜為尚書右僕射兼中書侍郎。當時富弼居住在洛陽，上疏說蔡確是小人，不可以重用。蔡確對王珪道︰「您任宰執這麼長時間，必是中書令。」王珪深信不疑。蔡確卻對趙頊道︰「三省的長官位高權重，不需要設置長官，只需要讓左右僕射分別兼任兩省侍郎就可以了。」趙頊認為他說的很對 采納了他的建議。
蔡確名義上是次相，實際上卻大權在握。王珪雖然是尚書左僕射兼門下侍郎，名義上高于蔡確，但也只能拱手听命。趙頊雖然按照順序任命王珪、蔡確為相，卻不加以禮重，多次因為小錯對他們處以罰金。每次受罰就去宮門謝罪。
這時，中丞李定和御史舒亶，彈劾湖州知州蘇軾怨謗君父，因此蘇軾被打入大牢。原來蘇軾從杭州調任徐州之後，他寫了《湖州謝上表》，略敘他過去無政績可言，又講了一下皇恩浩蕩，本來沒有什麼問題。但是他在後又寫了上
幾句牢騷話︰「陛下知其愚不適時，難以追陪新進；察其老不生事，或能牧養小民。」
其中句中「其」為自稱，他以自己同「新進」相對，說自己不「生事」，就是暗中說「新進」人物「生事」。監察御史里行何正臣摘引「新進」、「生事」等語上奏，說蘇軾「愚弄朝廷，妄自尊大」。王安石變法期間，司馬光和王安石斗得很激烈。司馬光給王安石的長信中有「生事」二字，于是「生事」成了攻擊王安石變法的習慣用語。「新進」是蘇軾對王安石引薦的新人貶稱。
蘇軾曾在上奏里說王安石「招來新進勇銳之人，以圖一切速成之效」，結果是「近來樸拙之人愈少，而巧進之士益多」。後來正是曾擁護過王安石的「巧進之士」呂惠卿把王安石出賣了，使其罷相。蘇軾因為反對新法，並在自己的詩文中表露了對新法的不滿。又由于他當時是文壇的領袖，如果任由蘇軾的詩詞傳播，對新政的推行確實很不利。
當然單憑《湖州謝上表》里的一兩句話自然是不夠的。監察御史台里行舒亶經過四月潛心鑽研，找了幾首蘇軾的詩，就上奏彈劾蘇軾道︰「至于包藏禍心，怨望其上，訕瀆謾罵，而無人臣之節者，未有如蘇軾也。蓋陛下發錢以本業貧民，就說是‘贏得兒童語音好，一年強半在城中’；陛下明法以課試郡吏，就說是‘讀書萬卷不讀律，致君堯舜知無術’；陛下興水利，說是‘東海若知明主意，應教斥鹵變桑田’；陛下謹鹽禁，又說‘豈是聞韶解忘味，爾來三月食無鹽’；其他觸物即事，應口所言，無一不以譏謗為主。」
他里面提到例子，「贏得」兩句及「豈是」兩句出自的《山村五絕》；「東海」兩句出自《八月十五日看潮》；「讀書」兩句出自《戲子由》。這些確實是蘇軾所寫，被認為是隱含譏諷之意的句子。
接著國子博士李宜之、御史中丞李定也歷數蘇軾的罪行，聲稱必須把蘇軾斬首。李定還舉了四項理由說明為什麼應當處蘇軾極刑，他說道︰「蘇軾初無學術，濫得時名，偶中異科，遂叨儒館。」接著說蘇軾急于獲得高位，心中不滿之下，于是譏訕權要。再次，皇帝對他寬容已久，冀其改過自新，但是蘇軾拒不從命。雖然蘇軾所寫詩之荒謬淺薄，但影響甚大，「臣叨預執法，職在糾察，罪有不容，豈敢苟止？伏望陛下斷自天衷，特行典憲，非特沮乖慝之氣，抑亦奮忠良之心，好惡既明，風俗自革。」
蘇軾的好友駙馬王詵，听到這個消息，趕緊派人去給在南京當官的蘇轍送信。蘇轍得知，立刻派人去告訴蘇軾。朝廷派出的欽差皇甫遵同時出發，但是蘇轍的人先到。蘇軾知道消息，立即請假，由通判祖無頗權攝州事。皇甫遵到的時候，太守官衙的人慌做一團，不知有什麼事發生。