由于甲斐宗運並沒有任何支援堅志田城、甲左城、山崎館等地的意願，使得短短兩天之中堅志田城、甲左城等地先後陷落，西村左衛門尉、失部一能、尹津野山城守等人先後敗亡。
東左京進所部一路進展非常順利，之後更是接連攻落守備空虛的赤峰尾城、豐內城、早川城等地，早川吉秀、渡邊吉久等阿蘇家家臣皆是力不能支，只能在稍作抵抗後就棄城而逃。
之後，東左京進一邊將先前討取的兩百余顆首級送往響野原相良軍本陣，一邊繼續往甲斐宗運的居城御船城進襲，意圖一舉討取阿蘇家筆頭家老，從而迅速了結相良家與阿蘇家之間的戰事。
然而，由于天降大雨，使得道路泥濘不堪，導致東左京進的行軍速度大打折扣，已經無法起到突襲的效果。
在反復權衡之下，東左京進只好率部前往于油阪，阻斷阿蘇家支援甲斐家的必經之路。
由于前一天下雨起霧，使得相良軍本陣籠罩在一片濃霧之中，可以說是伸手不見五指。
元龜三年，四月二十四日，凌晨時分。
甲斐一族本就熟悉響野原周邊的地形，故而甲斐宗運鑒于麾下兵力寡少，準備借助濃霧的掩護迫近相良軍本陣。
隨後，甲斐宗運就下令麾下兩百余軍勢皆人餃枚，馬勒口，迅速穿梭在寶蓮寺山後的小道上，並在半個時辰後抵達響野原東部的中尾村附近。
萬物都被濃霧所封閉，一無所見，就連聲音都听不到，響野原上的相良軍上下對甲斐勢的行動更是毫無察覺。
前不久，東左京進派來的使者抵達，並獻上先前所討取的兩百余顆阿蘇軍首級。
相良義陽感到非常高興，隨即進行首實檢，並在本陣之中舉辦宴會，慶祝東左京進的旗開得勝，討取不少阿蘇家有名武士。
而甲斐宗運在得知相良軍本陣正在召開宴會後，當即派遣麾下鐵炮隊迂回至相良軍本陣的另一側，直接抵近相良軍本陣大約一間的距離後就立即扣動板機。
不一會兒，轟然的鐵炮聲連連響起，直接驚醒了大部分還在睡夢之中的相良軍。
甲斐宗運直接親率馬眾，打著白鷺馬印，直沖相良軍本陣。
其余甲斐勢各部也不甘落後，便分別從北、東、西三個方向，喊殺聲震天動地直沖相良軍本陣。
相良軍上下對此皆是驚懼不已，猝不及防。
雖說這時的相良軍陣勢已亂，但在簑田信濃守、高橋駿河守、高塚上野介等諸多相良家家臣的苦苦支撐下，堅持不退。
甲斐宗運見麾下各部軍勢仍不能迅速擊潰相良軍本陣的軍勢，開始著急了起來。因為他深知，一旦戰事延長下去，那麼位于于油阪的東左京進所部必然會回師救援。屆時，僅有兩百余兵力的甲斐勢極有可能會全軍覆沒。
甲斐宗運如今也顧不得自己的後路是否會被相良軍切斷，只能將剩余的兵力盡數壓上，各部皆以波狀攻勢不斷前進。
在簑田信濃守、高橋駿河守、高塚上野介等相良家家臣的指揮下，相良軍鐵炮隊朝著不斷涌來的甲斐勢射擊，但甲斐勢卻前僕後繼，毫不退縮，整個響野原一時之間陷入了混戰狀態。
東刑部少輔、松木壹岐守、高橋內膳助、桑原紀尹守等相良家家臣為了阻遏甲斐勢的進攻勢頭皆是先後力戰而亡。
相良家重臣簑田信濃守更是手持太刀，先後斬殺了數名甲斐勢足輕，但因其過于突前，導致與己方軍勢失去了聯系，沒多久就被甲斐勢鐵炮隊集火擊斃。
不久，整個響野原變成了血流成河的修羅場一般。
隨著甲斐勢的攻勢愈發凌厲，加上簑田信濃守、東刑部少輔、松木壹岐守、高橋內膳助、桑原紀尹守等諸多相良家家臣先後被甲斐勢所討取，相良軍此刻已見崩勢。
在混戰中甲斐勢無不奮勇當先，悍不畏死，相良軍則是亂成一團，四散而逃。
一個時辰後，相良軍徹底崩潰。
犬童長門守、東越後守、高橋志摩守、豐永備前守、右田若狹守、村山飛驒守、平川右衛門、外山主計頭、澄川孫八郎等相良義陽的馬眾、小姓、側近、佑筆等三十余人皆在混戰之中被甲斐勢所討取。
正所謂得道多助，失道寡助。
就在相良義陽在麾下馬眾的護衛下，準備撤離響野原之時，被與甲斐一族素來交好的成願寺、江林寺等寺院僧兵所發現。
成願寺、江林寺的僧兵當即切斷了相良義陽的退路，並加入了混戰。
在面對後路斷絕、本陣潰散的窘境，相良義陽也不選擇率殘部進行突圍，反而在高塚上野介的介錯下，切月復自盡，享年二十八歲。
高塚上野介在為相良義陽介錯後，也不願獨活，便自刎而亡。
至此，響野原之戰以甲斐勢以少勝多而告終，相良軍自總大將相良義陽以下三百五十余人被討取，其中不乏相良家的重臣。
不過，甲斐宗運並沒有因此而感到任何的喜悅，甚至還發出感嘆:「雖說我軍大獲全勝，但覆滅也近在眼前••••••」
因為甲斐宗運早在發兵響野原之前就清楚，不管是相良家還是阿蘇家，兩家相爭，不論誰勝誰負，到最後都不是真正的獲益者。
很快，相良義陽兵敗身亡的消息就傳到了于油阪。
東左京進在得知自己的主君相良義陽已經兵敗身亡後，當即失聲痛哭起來。
東彌四郎、東河內守兄弟二人更是直接向著響野原的方向切月復自盡，為相良義陽殉死。
之後，東左京進擔心自己的後路被甲斐勢切斷，只能被迫放棄先前所攻落的堅志田城、甲左城、山崎館、赤峰尾城、豐內城、早川城等地，將剩余軍勢盡數撤回了相良領。
原本，甲斐宗運就與相良義陽相交甚厚，就主動收斂了相良義陽的遺體，並將相良義陽的首級派人送往人吉城。
不僅如此，甲斐宗運還派人打掃響野原戰場，將陣亡的相良軍將士盡數安葬，並為其立碑。